Ilustracja. Autor: Howard V. Brown.
Wchodzimy w erę “szczepionek” mRNA. Liczba wielopoziomowych zagrożeń związanych z tą metodą dopiero zaczyna być identyfikowana. Musimy być czujni zanim nie będzie za późno… To akcja szerzej zakrojona niż C-19. I wielokrotnie (bo pokoleniowo, dziedzicznie) bardziej niebezpieczna dla homo sapiens.
MOTTO
“To tak jakbyśmy otworzyli puszkę Pandory i teraz musieli zmierzyć się z tymi wszystkimi chorobami. […]
Choroby autoimmunologiczne, neurodegeneracyjne, nowotwory czy infekcje. Nawet choroby trudne i rzadkie. Nawet choroby, z którymi zwykli lekarze nigdy nie mieli do czynienia. Ten system podawania medykamentów wykorzystujący nanocząsteczki lipidowe to kompletna porażka.”
[Prof. M. Fukushima]
Prof. Masanori Fukushima, onkolog potępia szczepionki mRNA jako „złe praktykowanie nauki”
Prof. Masanori Fukushima: Dziękuję za pytanie. Jestem najstarszym stażem onkologiem w Japonii. Tłumaczyłem onkologię medyczną na japoński, można ją uznać za moją specjalizację, zabiegałem i popularyzowałem tę dyscyplinę pod jej nową nazwą.
Otworzyłem pierwszą klinikę dla pacjentów onkologicznych na Uniwersytecie w Kioto, a wcześniej w 2020 r. na Uniwersytecie w Kioto byłem dyrektorem oddziału w Klinice Onkologicznej w Aichi, pracowałem na różnych stanowiskach w szpitalu w Aichi jako onkolog medyczny. Tam właśnie stworzyłem pierwszy kurs farmakoepidemiologii na Uniwersytecie w Kioto w Japonii i nie bez powodu.
Tzw. “szybkie nowotwory”, wcześniej nie spotykane, charakteryzują się szybkim rozwojem. Kiedy zostają wykryte, są już na 4 poziomie i takie przypadki sporadycznie pojawiają się u pacjentów. Stąd lekarze opisują takie niespotykane wcześniej przypadki, dzieląc się wiedzą między sobą. Te przypadki zaczęły się pojawiać rok czy 2 lata temu. Co więcej, lekarze intuicyjnie wyczuwali, że coś w dziedzinie onkologii się dzieje dziwnego. Intuicja podpowiadała im, że coś jest nie tak. Co więcej, wyniki tej analizy wskazują, co zaskakujące, że pewne rodzaje nowotworów związane ze szczepionką, wykazują nadmiarową śmiertelność.
Po pierwsze, nowotwory takie jak nowotwór piersi, jajnika, tarczycy i dalej statystycznie rak przełyku czy płuc, a także rak prostaty u mężczyzn. Te rodzaje nowotworów notują zwiększoną śmiertelność.
To zjawisko nie znajduje wyjaśnienia w braku wczesnego rozpoznania, w sytuacji ograniczonego dostępu do badań podczas pandemii, czy też utraconych szans na skuteczniejsze leczenie.
Przypadki, które analizowałem, u niektórych autopsja wykazała, że szczepionka doprowadziła do dezintegracji serca.
28-latek, który wcześniej się nie wymagał opieki lekarskiej, zmarł wskutek zawału mięśnia sercowego 5 dni po przyjęciu dawki przypominającej Pfizera, kiedy żona starała się go obudzić, okazało się, że zmarł. Oczywiście zawiadomiono policję, po czym zabrano go do kliniki na autopsję. Lekarz dokonujący autopsji, gdy usuwał serce, mięsień ten praktycznie zanikł. Serce zwiotczało.
Takie przypadki mają miejsce, co pokazuje, jak groźna może być ta szczepionka. Z mojego punktu widzenia jest ona groźna dla osób zdrowych, którzy praktycznie nigdy nie chorowali, nie mając pewności, czy po przyjęciu szczepionki nie umrą. To w zasadzie zabójstwo.
Pragnę zaznaczyć, że to jest wyłącznie moje zdanie. To jest poważna sprawa. Dalej, w mediach nie informuje się o tym i gazety o tym nie piszą. To jest wypaczenie. Niepokoi mnie, że to już nie jest wyłącznie kryzys medycyny, ale także głęboki kryzys nauki i demokracji.
Czuje zaniepokojenie jako naukowiec i lekarz, i uważam, że ta szczepionka nie powinna być podawana ludziom na poziomie krajowym. Jestem przekonany, że nie powinna zostać dopuszczona na rynek, w sytuacji, jaka miała miejsce.
Pomysł, by WHO nadzorowała jednolity program szczepień w krajach o różnej sytuacji medycznej, nawykach, jest błędem u podstaw [fundamentalnym].
Nadzór WHO, biorąc pod uwagę te zróżnicowane warunki, jest fundamentalnie błędnym pomysłem. Służby zdrowia różnią się w zależności od nawyków populacji, systemu opieki medycznej, systemu prawnego kultury w danym kraju. Stąd promowanie jednolitego światowego systemu szczepień czy są to szczepionki genetyczne czy nie, jest z założenia absurdalny.
Tylko dlatego, że szczepionki przeciwko innym chorobom są skuteczne nie znaczy, że te na COVID-19 również, co widzieliśmy na przykładzie porażki szczepionek przeciwko grypie. Choć badania sprzed dekad wykazały, że szczepionki te nie są skuteczne, ale nadal się je gorliwie promuje. To szaleństwo! To nie ma nic wspólnego z nauką.
Moim zdaniem ma więcej wspólnego z wiarą, histerią czy nawet sekciarstwem. Oponowanie przeciwko szczepionkom nie czyni z ciebie heretyka jak Galileusza, ale raczej naraża na traktowanie jako kompletnego wyrzutka. Tak to wygląda. To szaleństwo.
WHO nie powinna mieć takiej władzy. Wiedząc już, że szczepionki mogą być szkodliwe, WHO mając tego świadomość oferuje pomoc odszkodowawczą dla niektórych krajów, zwłaszcza tych rozwijających się. Europa, Ameryka, Chiny, Japonia czy Korea taką pomoc ofiarom zapewniają instytucjonalnie, w zależności od zakresu, w którym możemy domagać się odszkodowań, co jest moim zdaniem kuriozalne. WHO nie powinno mieć takich uprawnień, kiedy sama nie posiada odpowiedniej bazy naukowej, co czyni jej działania nieodpowiedzialnymi.
Głęboko wierzę, że rządy państwowe nie powinny oddawać tych decyzji w ręce WHO. W tym jestem nieugięty. Porównajmy dane z Izraela, Palestyny, Jordanii, Syrii czy Egiptu. Izrael jako jeden w pierwszych wprowadził szczepienia na szeroką skalę, odnotowując później najwięcej zgonów i zakażeń.
W krajach gdzie akcję szczepień prowadzono mniej agresywnie, przypadków takich było mniej. Jeśli się nie mylę, Izrael szybko wstrzymał program szczepień. Mając te fakty na uwadze, WHO winna być odpowiedzialna za monitorowanie skutków globalnych programów szczepień oraz za ich skutki wraz z wypłatą odszkodowań, a także winna sporządzić stosowny raport.
Kluczowe jest, by WHO wzięła odpowiedzialność za ten program. WHO milczy i co więcej, szczepionki genetyczne są kompletnie bezużyteczne. Wprowadzanie do organizmu materiału genetycznego to przecież terapia genowa.
Zasadniczo nie widzę sensu stosowania tej metody w postaci szczepionki.
Kiedy wprowadza się mRNA w postaci nanocząsteczek, skutkuje to niecelowym rozchodzeniem się zawartości strzykawki [szczepionki], Zawartość ląduje np. w jajnikach, mózgu, wątrobie, śledzionie oraz szpiku kostnym, przy czym szczególne groźne jest odkładanie się jej w szpiku.
Dalej mamy skutki dla organów rozrodczych. Co więcej, fakt że białko kolcowe jest wykrywane w skórze nawet rok po podaniu szczepionki pokazuje, że namnażanie się białka kolcowego jest przewidywalne. Białko to nie powinno utrzymywać się w organizmie na rok po podaniu szczepionki, co wskazuje na poważny problem.
Przypadki badane w uniwersytecie w Kochi jasno wskazują na ten problem. WHO promowało szczepionki bez uprzedniej rzetelnej analizy badań. Proponuję, by WHO wzięła odpowiedzialność za swoje nadużycia, za wypaczone stosowanie nauki czy nawet niemoralne praktykowanie nauki.
Jestem sceptyczny wobec tych szczepionek od początku, nigdy nie szczepiłem się przeciwko grypie. Tej oczywiście również nie przyjąłem. Tylko spójrzcie na jej ofiary. 28-letni ojciec osierocił małe dziecko. Możecie wyobrazić sobie reakcję żony, gdy obudziła się z martwym mężem u boku? To nie są żarty! Szczepionka skutkująca chociażby jednym takim zgonem jest nie do przyjęcia.
W samej Japonii takich przypadków zarejestrowano ponad 2 tysiące. Zmarło ponad 2 tysiące osób z powodu szczepionki. 2143 zarejestrowane przypadki zgonów i to nie są moje dane. Są to oficjalne dane rządowe publikowane w Sieci. A to tylko same zgony.
Tysiące osób potrzebuje pomocy lekarskiej wskutek [eksperymentalnej] szczepionki. 30 proc. z nich cierpi na encefalopatię mialgiczną czy inaczej zespół chronicznego zmęczenia, schorzenie, na które wciąż nie ma skutecznego leczenia.
Moi koledzy prowadzą badania w tym kierunku nad wit. D jako skutecznej metodzie leczenia i przygotowuje artykuł do publikacji. Musimy traktować te powikłania na poważnie i tak samo je zaadresować.
Wszelkie ignorowanie tych przypadków tak, jakby się nie wydarzyły, to podłość. Oto przykład wypaczenia nauki.
To tak jakbyśmy otworzyli puszkę Pandory i teraz musieli zmierzyć się z tymi wszystkimi chorobami.
Choroby autoimmunologiczne, neurodegeneracyjne, nowotwory czy infekcje. Nawet choroby trudne i rzadkie.Nawet choroby, z którymi zwykli lekarze nigdy nie mieli do czynienia.
Ten system podawania medykamentów wykorzystujący nanocząsteczki lipidowe to kompletna porażka.
Ta szczepionka od początku opierała się na nieporozumieniu, przepraszam wypaczeniu medycyny, na wypaczeniu nauki, jest kompletnie defektywna, co skutkuje wadliwym produktem, bublem medycznym. Tak uważam.
Jako pierwsza osoba, która stworzyła dziedzinę farmakoepidemiologii w Japonii czuję się odpowiedzialny. Choć jestem już na emeryturze, wciąż zasiadam w radzie naukowej i jako człowiek nauki kontynuuję moją misję, ale znajdujemy się w sytuacji, gdzie naukowcy się wahają i co więcej, recenzenci stosują cenzurę. Oto upadek społeczności naukowej.
To wielki błąd, który nie powinien mieć miejsca. Musimy z tym problemem się zmierzyć w sposób naukowy, dlatego WHO powinna wykonać w tym kierunku całościowe badania dotyczące szczepionek genetycznych i wszystkie kraje winny w tym wziąć udział. Nigdy więcej nie powinniśmy stosować takich szczepionek. To wstyd dla ludzkości, hańba, nic innego. Takie jest moje szczere przekonanie.
Wcześniej o tym nie wspominałem gryząc się w język, ale to jest sprawa wagi międzynarodowej. Z udziałem WHO traktującą naukę niepoważnie. Bez twardej postawy nauka się kończy tam, gdy idzie się na kompromisy. Nauka polega na ulepszaniu dawnych przekonań i wiedzy. Oto nauka. Trzymanie się przeszłych przekonań i idei to domena wiary.
Nauka to nie religia.
Prof. Masanori Fukushima potępia szczepionki mRNA jako „złe praktyki naukowe”
https://rumble.com/v5taoit-masanori-fukushima.html
========================
ANEKS
Toksyczność mRNA – dr Margaret Liu| Porównanie plazmidowego DNA i mRNA jako technologii szczepionkowych
Tłumaczenie fragmentu publikacji pt. „A Comparison of Plasmid DNA and mRNA as Vaccine Technologies” dotyczącego toksyczności mRNA, opublikowanej w styczniu 2019 roku.
Źródło: Vaccines (Basel). 2019 Jun; 7(2): 37.
Zanim przejdziemy do Zanim przejdziemy do właściwego teksu, który został opublikowany w 2019 roku, co ma bardzo istotne znaczenie, żeby wprowadzić państwa w błogi nastrój zacytuje garstkę “autorytetów”, których należy słuchać jak człowiek chcę się czegoś dowiedzieć:
“Prace nad szczepionkami COVID-19 przeprowadzano według najwyższych standardów bezpieczeństwa.” – Serwis Rzeczypospolitej Polskiej, Szczepionki przeciwko COVID-19 – dlaczego są bezpieczne?
“O bezpieczeństwo szczepionek mRNA przeciw COVID-19 zapytano prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, członka Rady Zarządzającej Europejskiej Agencji Leków Grzegorza Cessaka. Szef URPL zaakcentował, że szczepionki mRNA nie są produktami nowymi. Prace nad stworzeniem tej technologii – jak wyjaśniał – rozpoczęto 30 lat temu i dotyczyły opracowania szczepionek przeciw nowotworom.” – 27 stycznia 2022, Szczepionki mRNA nie są nowością? Prezes URPL: Prace nad tą technologią rozpoczęto 30 lat temu
“Prace nad mRNA jako terapeutykiem trwają od ponad 30 lat, ale w grudniu ubiegłego roku po raz pierwszy terapia mRNA, właśnie szczepionka przeciwko koronawirusowi, została zatwierdzona do powszechnego użycia. Dotychczas było prowadzonych szereg badań, ponad setka badań klinicznych nad różnymi aspektami wykorzystania mRNA, natomiast przed pandemią jeszcze żadna terapia nie została zatwierdzona. Mniej więcej od przełomu wieku XX i XXI to mRNA jest częściej wymieniane jako bezpieczniejszy i skuteczniejszy sposób dostarczania informacji o terapeutyku do naszych komórek – podkreśla prof. Jacek Jemielity.
“Należy pamiętać, że technologie stosowane do stworzenia szczepionek przeciw COVID-19 były dopracowywane przez przeszło 30 lat, zaś procesy produkcyjne były gotowe już na samym początku pandemii. Dzięki współpracy naukowców z całego świata bardzo szybko udostępniono informacje o sekwencji genomu koronawirusa, przez co możliwe było natychmiastowe rozpoczęcie prac nad opracowaniem szczepionki mRNA. Co więcej, w procesie testowania szczepionek nie pominięto żadnego z etapów badań klinicznych, które przechodzą wszystkie nowe leki i terapie, choć twórcy szczepionek prowadzili kilka etapów badań jednocześnie, aby jak najszybciej zebrać jak najwięcej danych.” – dr Joanna Morończyk, Uniwersytet Śląski, Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny (2023)
“Naukowcy odnoszą się także do często powtarzanych opinii, jakoby szczepionki mRNA powstały w rekordowym tempie, co uniemożliwiło dostateczne ich przebadanie. Szczepionki mRNA nie są produktem nowym. Prace nad stworzeniem takiej technologii rozpoczęto już 30 lat temu, były one skierowane na stworzenie szczepionek przeciw nowotworowych. Obecne szczepionki zostały dostosowane do zwalczania koronawirusa SARS-CoV-2, zaraz po tym jak rozszyfrowano jego budowę. Szczepionki te przeszły pełną sekwencję badań, czyli badania przedkliniczne i trzy fazy badań klinicznych, które potwierdziły ich bezpieczeństwo i skuteczność, sięgającą powyżej 95%? ? podkreśla prof. Krzysztof Pyrć, wirusolog, szef Pracowni Wirusologii Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego.” – 31 marzec 2021, Fundacja na rzecz Nauki Polskiej Fake newsy rozbrojone, Ufajmy nauce? nie wierzmy w fake newsy
“Szczepienia przeciwko Covid-19 preparatem mRNA są szczepieniami bezpiecznymi z punktu widzenia kardiologa i z punktu widzenia pacjentów. Szczepionki i prace nad nimi trwają od wielu lat. Te badania są prowadzone od 30 lat, czyli od lat 90. i skuteczność, a także bezpieczeństwo tych preparatów została wielokrotnie potwierdzona. Gdyby takie preparaty powodowały jakiekolwiek działania niepożądane, komplikacje kardiologiczne, nie miałyby prawa w ogóle być dopuszczony do stosowania.” – Obalamy fake newsy – dr n. med. Piotr Weryński
“Tradycyjne szczepionki wymagają średnio 10–15 lat na ich wprowadzenie, a badania składają się z kilku etapów: laboratoryjnego (np. z użyciem hodowli komórkowych), badań na zwierzętach i wreszcie badań klinicznych z udziałem ludzi (trzy fazy). Etapy te pro-wadzone są sekwencyjnie. Natomiast w przypadku COMIRNATY fazy badań nie zostały skrócone, lecz jedynie nałożone na siebie – to pozwoliło na szybsze uzyskanie wyników. Nie bez znaczenia jest też sama metodologia produkcji szczepionki genetycznej umożliwiająca szybkie pozyskanie produktu w przeciwieństwie np. do szczepionki przeciwgrypowej wytwarzanej z wykorzystaniem zarodków kurzych. Należy nadmienić, iż szczepionka przeciw COVID-19 uzyskała pozwolenie na jej szerokie wykorzystanie na podstawie bardzo restrykcyjnej procedury dopuszczającej Amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA) i Europejskiej Agencji Leków (EMA).” – grudzień 2020, Rozmowa z prof. dr hab. Agnieszką Szuster-Ciesielską
Porównanie plazmidowego DNA i mRNA jako technologii szczepionkowych
Abstrakt
Niniejszy przegląd zawiera porównanie zagadnień teoretycznych i wyników badań eksperymentalnych dotyczących technologii szczepionek plazmidowych DNA i mRNA. Podczas gdy obie są opracowywane od lat 90. ubiegłego wieku, w ostatnich latach duże zainteresowanie wzbudziło mRNA, pomimo licencjonowania kilku weterynaryjnych szczepionek DNA. Obie te technologie wymagały podjęcia wysiłków w celu zwiększenia ich siły działania poprzez bezpośrednią manipulację plazmidowym DNA i mRNA lub poprzez dodanie adiuwantów lub immunomodulatorów, a także systemów dostarczania i formuł. Większy nieodłączny charakter zapalny szczepionek mRNA jest omawiany zarówno pod kątem ich potencjalnej użyteczności immunologicznej dla szczepionek, jak i potencjalnej toksyczności. Opisano stan badań klinicznych szczepionek mRNA wraz z porównaniem do szczepionek DNA, w szczególności immunogenność zarówno licencjonowanych weterynaryjnych szczepionek DNA, jak i wybranych kandydatów na szczepionki DNA w badaniach klinicznych na ludziach.
8.Odpowiedzi zapalne i działania toksyczne
8.1. Aktywacja immunologiczna
Chociaż zarówno szczepionki DNA, jak i mRNA są często uważane za zwykły system ekspresji pożądanego białka, żadna z nich nie jest immunologicznie obojętna. Zarówno wektory DNA (oparte na plazmidach bakteryjnych), jak i transkrybowane in vitro mRNA aktywują wrodzony układ odpornościowy. Plazmidy DNA robią to poprzez swoje motywy CpG, które stymulują TLR9 [receptory toll-podobne]. Podczas gdy CpG został z powodzeniem zastosowany jako adiuwant[46] w szczepionce przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B opartej na rekombinowanych białkach, która została dopuszczona do obrotu w 2018 r., wpływ na immunogenność szczepionek DNA poprzez zwiększenie liczby motywów CpG w plazmidzie jest mniej jasny. W rzeczywistości, w przypadku niektórych szczepionek DNA, zwłaszcza tych z grupy Steinmana, jako terapii chorób autoimmunologicznych, specjalnie zamieniono motywy CpG na motywy GpG (guanina połączona wiązaniem fosfodiestrowym z inną guaniną; konkurują one z motywami CpG o wiązanie z receptorami TLR9), starając się konkretnie zmniejszyć pomoc Th1 w badaniach klinicznych na ludziach (patrz poniżej)[47]. Uważa się również, że dwuniciowa struktura plazmidu DNA jest stymulantem immunologicznym[48] poprzez mechanizmy inne niż receptory toll-podobne [TLR]. W rzeczywistości plazmidowe DNA działa również na szlak TBK1-STING poprzez receptory cytozolowe[49,50]. Powoduje to wytwarzanie interferonów typu 1, które następnie działają jako adiuwanty do generowania odpowiedzi immunologicznej przeciwko antygenowi (antygenom) kodowanym przez szczepionkę plazmidową DNA.
Jak wspomniano powyżej, stosowanie zmodyfikowanych nukleozydów do budowy mRNA jest jedną z metod zmniejszania reaktogenności mRNA transkrybowanego in vitro. Jednak mRNA działa poprzez wiele szlaków, w tym system wrodzony (poprzez TLR3, TLR 7 i TLR8) oraz poprzez białka cytoplazmatyczne (PKR, OAS, RIG-I i MDA5)[11,51]. Wiele dróg aktywacji powoduje kilka efektów oprócz stanu zapalnego i obejmuje hamowanie replikacji mRNA (zarówno przez TLR7 poprzez szlak MYD88 wpływający na interferon, jak i przez TLR3 przez TRIF), zatrzymanie translacji i degradację RNA[5]. Niektóre z tych różnych działań mogą zmniejszyć siłę działania mRNA poprzez zmniejszenie produkcji białka netto, co zaobserwowano przedklinicznie w przypadku szczepionki HIV mRNA skompleksowanej w kationowych lipidach[52]. Wiąże się to również z kwestią skuteczności wielokrotnego dawkowania mRNA, jeśli poprzednie wstrzyknięcia skutkują środowiskiem o zmniejszonej translacji lub zwiększonej degradacji RNA, chociaż po prostu zmiana miejsca wstrzyknięcia może potencjalnie obejść ten konkretny problem.
Inne jednostki molekularne, które są wprowadzane lub generowane podczas produkcji mRNA transkrybowanego in vitro, a następnie pozostają (pozostałe zanieczyszczające trifosforany nukleozydów, szablony DNA i dsRNA) są również dość immunostymulujące i dlatego muszą zostać oczyszczone po wyprodukowaniu mRNA[53].
Potencjalne kwestie wynikające z różnych skutków zapalnych szczepionek mRNA dla skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa podsumowano w tabeli 2 i omówiono poniżej. O możliwej użyteczności zapalenia wywołanego przez RNA w szczepionkach świadczy fakt, że jednym z pierwszych zastosowań RNA w szczepionkach było włączenie niekodującego RNA do badań klinicznych na ludziach jako adiuwantu do szczepionki przeciwko wściekliźnie (składającej się z inaktywowanego wirusa)[54], chociaż wysiłek ten został zastąpiony szczepionką przeciwko wściekliźnie, która wykorzystuje mRNA, który sam koduje antygen wścieklizny[55], jak omówiono poniżej. Ciągła ocena niekodującego RNA jako adiuwantu trwa w testach klinicznych różnych nowotworów bez dostarczania antygenu (patrz poniżej).
Tabela 2
Kwestie, którymi należy się zająć w celu zapewnienia skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa mRNA związanego ze stanem zapalnym.
— Siła działania: Wpływ mRNA na wrodzone odpowiedzi immunologiczne mRNA (np. indukcja interferonu alfa, który spowalnia translację).
— Siła działania: Wpływ innych leków (antybiotyków i leków przeciwnowotworowych) na metabolizm mRNA i zakres translacji do białek.
— Potencjalna toksyczność mRNA wynikająca z nieodłącznej aktywności zapalnej mRNA, stosowania nienaturalnych zmodyfikowanych nukleozydów i preparatów;
*Kilka ścieżek zapalenia indukowanego przez RNA: TLR 3, 7, 8 oraz szlaki cytoplazmatyczne.
*Znana toksyczność medykamentów zawierających nienaturalnie zmodyfikowane nukleozydy
*Potencjalne złagodzenie lub wzmocnienie ze względu na formułę mRNA
— Sama formuła również może wpływać na aktywację immunologiczną i rodzaje odporności (patrz poniżej, dyskusja Crigler-Najjar).
— Czy przeciwciała przeciwko własnemu RNA będą generowane i odgrywać jakąkolwiek rolę w chorobach autoimmunologicznych?
— Projektowanie badań klinicznych w celu wykrycia stanu zapalnego/toksyczności spowodowanej przez mRNA
8.2.Toksyczność mRNA
Drugą stroną potencjalnie korzystnego adiuwantowego stanu zapalnego jest jednak potencjalna toksyczność szczepionek mRNA. Toksyczność obserwuje się w przypadku leków przeciwwirusowych i przeciwnowotworowych zawierających nienaturalne analogi nukleozydów[56,57,58]. Takie toksyczności, których nie przewidziano w badaniach przedklinicznych ze względu na różnice gatunkowe między ludźmi a zwierzętami wykorzystywanymi do przedklinicznych testów bezpieczeństwa, zaobserwowano w przypadku leków zawierających nienaturalne zmodyfikowane nukleozydy. Kliniczne działania niepożądane obejmowały miopatię (spowodowaną toksycznością mitochondrialną), kwasicę mleczanową, zapalenie trzustki, lipodystrofię, stłuszczenie wątroby i uszkodzenie nerwów; niektóre z nich były śmiertelne.
Rzeczywiście, w badaniach przedklinicznych zgłaszano pewną toksyczność mRNA wraz z ograniczoną liczbą działań niepożądanych u ludzi. Toksyczność wątroby zaobserwowano w badaniach przedklinicznych z jednym potencjalnym lekiem na bazie mRNA dostarczanym w nanocząsteczkach lipidowych na zespół Criglera-Najjara, wybranym jako cel “najniżej wiszącego owocu”, ponieważ potrzebne były bardzo niskie dawki białka. Były one na tyle poważne, że najwyraźniej wstrzymano prace nad tą konkretną jednostką, a przynajmniej nad tym preparatem[59]. Uważa się, że formuła mRNA potencjalnie odgrywa rolę w toksyczności[60] i zastosowano powtórzone dawki. Niemniej jednak zaobserwowana toksyczność może dotyczyć również szczepionek, ponieważ nawet żywe replikujące się wirusy i szczepionki wektorowe (które generalnie są bardziej immunogenne niż szczepionki podjednostkowe) wymagają powtarzania dawkowania. Ponadto wydaje się, że większość szczepionek mRNA w badaniach klinicznych wymaga sformułowania. Szczepionki na bazie mRNA w badaniach klinicznych przeciwko chorobom zakaźnym tej samej firmy są opisywane jako formułowane w nanocząsteczkach lipidowych, ale to, czy są to te same preparaty, które zastosowano w badaniu Crigler-Najjar, nie jest publicznie znane.
Samoograniczające się lokalne i ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane (NOPy) zaobserwowane w badaniu klinicznym szczepionki na bazie mRNA przeciwko wściekliźnie u ludzi, chociaż podsumowane jako nadal wskazujące, że szczepionka jest ogólnie bezpieczna (opisane poniżej w części dotyczącej badań klinicznych), mogą również odzwierciedlać zapalny charakter wirusa mRNA[55]. Wyniki te podkreślają potencjalną toksyczność związaną z aktywnością zapalną szczepionek na bazie mRNA, której niekorzystne skutki nie są obserwowane w takim stopniu w przypadku plazmidowego DNA. Należy również zauważyć, że w przypadku dostarczania przeciwciał monoklonalnych[61] (czy to w celu zapobiegania chorobom zakaźnym, czy też ich leczenia w innych zastosowaniach terapeutycznych), prawdopodobnie wymagałoby to wielokrotnego podawania mRNA, co może nie tylko zwiększyć potencjał toksyczności, ale może również mieć wpływ na siłę działania ze względu na wpływ mRNA na zmniejszenie translacji itp. poprzez inne skutki zapalne.
W związku z tym znalezienie najlepszej równowagi między stanem zapalnym a wszelkimi szkodliwymi toksycznościami poprzez wykorzystanie adiuwantów na bazie mRNA przy jednoczesnym ograniczeniu lub stłumieniu nieodłącznych toksyczności szczepionek i immunoterapeutyków może być nadal w toku. Będzie to wymagało optymalizacji podstawień nukleozydów, projektowania innych elementów konstruktu mRNA, wszelkich dołączonych immunostymulantów i/lub określonych preparatów, urządzeń dostarczających i dróg podania. Mechanizmy zapalenia mRNA, które są istotne dla ich potencjalnej skuteczności i bezpieczeństwa jako szczepionek, zostały również omówione w innym miejscu[34], gdzie są one trafnie określane jako “yin i yang odporności wrodzonej”.
Dr Margaret Liu
Margaret A. Liu jest lekarzem i badaczem zajmującym się ekspresją genów, odpowiedziami immunologicznymi i szczepionkami. W latach 2015-2017 pełniła funkcję prezesa Międzynarodowego Towarzystwa Szczepionkowego [International Society of Vaccines]. Obecnie jest profesorem mikrobiologii i immunologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (UCSF) oraz zagranicznym adiunktem w Instytucie Karolinska w Sztokholmie w Szwecji. Od 7 czerwca 2017 r. jest dyrektorem Ipsen S.A. we Francji.
Jest założycielką dziedziny szczepionek opartych na DNA i bada zarówno plazmidowe DNA, jak i technologie szczepionek na bazie mRNA. Była pierwszym badaczem, który dostarczył dowodów na to, że immunizacja oparta na genach może chronić przed chorobami zakaźnymi, takimi jak grypa, gruźlica, HPV i HIV. Oprócz pracy z modelami zwierzęcymi, była zaangażowana w pierwszą próbę szczepionki przeciw grypie opartej na genach u ludzi. W 2002 roku magazyn Discover uznał Margaret Liu za jedną z 50 najważniejszych kobiet w nauce.
Dodaj komentarz